Was können TKIs

TyrosinKinaseInhibitoren (TKI) sind eine der spannendsten Entdeckungen der letzten Jahrzehnte. Und so gut sie auch initial wirken, so sind sie doch kein Heilmittel.

Wirkweise

Damit TKIs wirken können, muss im Tumor eine bestimmte Mutation vorliegen. Für Imatinib bei GIST sind das Mutationen im KIT Gen auf den Exons 11, 13, 17 oder Exon 9 oder im PDGFRA Gen die Mutationen auf den Exons 12 und 14. Diese Mutationen führen dazu, dass das betroffene Protein eine etwas andere Form annimmt, als die normale Version.

In der normalen KIT-Version kann ein anderes Molekül (ATP) an die Tyrosinkinase „andocken“ und die Funktion des Proteins somit aktivieren. In der mutierten Version bei GIST, ist die Tyrosinkinase dauerhaft aktiv. Und diese dauerhafte Aktivierung führt zum ständigen Wachstum (Teilung der Zellen) des Tumors.

Imatinib ist in der Lage die „Andockstation“ der mutierten Kit-Version zu belegen und das Protein somit in seiner Funktion zu stoppen. Die Zelle kann sich nicht mehr teilen und im Laufe der Zeit werden einige Tumorzellen sie absterben (siehe auch pre-adjuvante Therapie).

Grenzen

Das klingt erstmal gut, aber so ein Tumor wäre kein Tumor, wenn er nicht auch darauf reagieren könnte.

Zum einen zeigen Studien: auch nach mehrjähriger Einnahme von Imatinib in fortgeschrittenen Tumorstadien (meist Metastasen) kommt es nach Absetzen des Medikaments in relativ kurzer Zeit zu einem Fortschreiten (Progression = Wachstum der Tumore) der Erkrankung.

Zum anderen findet man bei 40-50% der Patienten im fortgeschrittenem Stadium (Metastasen) nach etwa 2 Jahren Therapie eine sogenannte sekundäre Resistenz. Das bedeutet einige Krebszellen sind weiter mutiert und haben nun eine Mutation gefunden, die die „Andockstation“ für Imatinib nicht mehr zugänglich macht. Imatinib ist also für diese Zellen nicht mehr wirksam.

Für die sekundärmutierten Tumorzellen gibt es weitere Medikamente. Ebenfalls TKIs. Welches Medikament wirksam ist, hängt sowohl von der ursprünglichen (Primär-) Mutation als auch von der Sekundärmutation ab.

Allen weiteren TKIs ist jedoch gemein, dass sie weder so gut wirken wie Imatinib, noch so lange eingesetzt werden können. In Vergleichsstudien zwischen Placebo und TKIs zeigten sich oft nur wenige Monate progressionsfreies Überleben gegenüber keiner Behandlung (bei Imatinib sind es mehrere Jahre).

Was bedeutet das?

So lange Imatinib also gut vertragen wird (siehe Nebenwirkungen) sollte es gewissenhaft eingenommen werden, um die Zellen so lange wie möglich daran zu hindern weiter zu wachsen, oder weitere Mutationen auszubilden.